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Nat Microbiol:中国学者发现人类新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1,助力新型抗艾滋病药物研究

2019-3-27 作者:佚名   来源:病毒学界 我要评论1
Tags: 艾滋病  抗病毒  天然免疫  

艾滋病是一种危害性极大的传染病,由患者通过感染艾滋病毒引起。2019年3月4日,清华大学药学院谭旭课题组与复旦大学周峰课题组、美国乔治梅森大学吴云涛课题组合作,通过高灵敏度深度覆盖蛋白质谱技术和病毒学研究发现人类细胞中的一?#20013;?#22411;抗艾滋病毒蛋白PSGL-1(P-selectin glycoprotein ligand 1)。相关研究以Proteomicprofiling of HIV-1 infection of human CD4+ T cells identifies PSGL-1 as an HIVrestriction factor为题,发表在微生物领域权威期刊Nature Microbiology《自然-微生物学》上。

PSGL-1具有多重抗病毒功能,包括抑制病毒DNA复制和抑制新生病毒颗粒的新一轮感染。艾滋病毒通过其附属蛋白Vpu对PSGL-1进行结合并促进PSGL-1的降解,从而逃逸PSGL-1的抗病毒功能。研究Vpu和PSGL-1的结合抑制剂为新型抗艾滋病药物提供了新的途径。

艾滋病是一种危害性极大的传染病,由患者通过感染艾滋病毒引起。艾滋病毒攻击人体免疫系统,不断破坏患者体内的CD4阳性T淋巴细胞,使患者丧失免疫功能。免疫能力极其低下的患者易患各种并发疾病,最后导致死亡。现有的组?#29616;?#30103;药物(鸡尾酒?#21697;ǎ?#33021;很大程度上缓解病人的症状但是无法根治此病,而?#39029;?#26399;服药有产生抗药性的风险。研究艾滋病毒和宿主细胞的相互作用有可能提供新的抗艾滋病毒药物靶点。

HIV抗病毒蛋白:近十多年来,科学家们发现了病毒宿主细胞中的几个被称为限制因子的抗病毒蛋白。这类蛋白能够被干扰素诱导高表达,继而诱发天然抗病毒免疫,从病毒生活周期的各个阶段抑制病毒复制。这些限制因子包括APOBEC3蛋白家族,Tetherin,IFITM蛋白家族,以及SERINC蛋白家族?#21462;?#20294;是道高一尺,魔高一丈,艾滋病毒也进化出了相应的拮抗机制,几乎每种限制因子都能够被艾滋病毒病毒的一?#25351;?#21161;蛋白所特异性地拮抗。例如APOBEC3G会被Vif蛋白降解,Tetherin被Vpu蛋白降解。通过降解这些限制因子,病毒巧妙地避开了天然免疫系统,最终成功地感染细胞并完成复制。因此,挖掘新的宿主限制因子并研究病毒与其之间的相互作用,一方面有利于进一步了解病毒复制过程及致病机理,另一方面能够为新药研发提供新的靶点和理论支持。

示意图:PSGL-1可以抑制病毒RNA逆转录合成DNA(1),也能被包装到新的病毒颗粒中,抑制其新一轮的感染(2)。病毒通过其附属蛋白Vpu结合PSGL-1并介导?#26680;?#36830;?#29992;窼CF-βTrCP2?#26680;?#21270;PSGL-1,导致PSGL-1被蛋白酶体(proteasome)降解,从而逃逸PSGL-1对新生病毒感染的强烈抑制作用。

由于艾滋病病毒感染细胞时,能够挟持细胞中一些重要的蛋白质降解通路,大范围地影响宿主细胞中的蛋白质的稳定性,因此,仅仅通过二代测序得到转录组变化很难全面?#20174;?#33406;滋病病毒在感染过程中与宿主细胞间的相互抑制的关系。

研究团队通过运用高灵敏度的蛋白?#25163;?#35889;技术比较原代CD4+T细胞感染艾滋病毒前后的细胞蛋白水平,在总共鉴定出的大约14,000种蛋白中,找到了近千个蛋白有显着变化。然后通过与其它多个数据库比对,特别是与人类高度进化的基因清单比对,筛选出一个在艾滋病毒病毒侵染中功能未知的蛋白—PSGL-1。之前的研究表明PSGL-1存在于白细胞膜上,并且能?#22351;?#25511;白细胞的运动。当身体发生?#23383;⒎从?#26102;,PSGL-1能够使减缓白细胞的运动速度,最终黏附在?#23383;⒎从Σ课唬?#20174;而保持机体的稳态。

Fig. 1 | Proteomic profiling of HIV-1 infection in human primary CD4+ T cells.

在这项最新的研究种,研究者发现,高水平的PSGL-1能够抑制病毒感染前期的DNA合成。更重要的是,在新产生的病毒释放时,PSGL-1能被一并包裹到释放的病毒中,从而进一步并更强?#19994;?#25233;制新一轮的病毒感染。

进一步的,研究人员发现验证了PSGL-1能够在感染病毒后蛋白水平大幅度下降。接着他们发现艾滋病毒附属蛋白Vpu通过?#24515;?#20307;内的?#26680;?#36830;?#29992;?#22797;合物并特异性地结合和降解PSGL-1。进一步的研究将揭示Vpu和PSGL-1的结合的?#32959;?#26426;制,为研发相应的抑制剂?#32959;?#25552;供基础。

Fig. 3 | PSGL-1is degraded by HIV-1 via ubiquitination by the Vpu-hijacked SCFβ-TrCP2 E3 ligase

同时,PSGL-1能被干扰素激活,这与很多已知的抗艾滋病毒蛋白一样。实验证明,在激活的CD4+T细胞中,PSGL-1能特异的被二型干扰素诱?#24613;?#36798;。二型干扰素本身具有抗病毒功能,当研究人?#40763;?#20302;了细胞中的PSGL-1时,二型干扰素的抗病毒功能大幅度降低。这?#24471;鱌SGL-1是二型干扰素的抗病毒功能主要的效应?#32959;櫻?#26159;人体抗病毒天然免疫的重要组成部分。

综上所述,该研究通过高灵敏度蛋白质组学?#29366;?#21457;现并证实了PSGL-1是一个具有全新抗病毒机制的抗艾滋病毒蛋白,证实了艾滋病毒确实能够通过Vpu?#24515;擠核?#37238;复合物来降解PSGL-1以逃逸人体的天然免疫系统。抑制Vpu对PSGL-1的拮抗?#22411;?#25104;为抗艾滋病毒药物开发的新方向。

药学院博士研究生刘映是本论文第一作者,乔治梅森大学访问学者傅雅静为并列第一作者。谭旭研究员与周峰教授,吴云涛为本研?#25239;?#21516;通讯作者。谭旭课题组受到了科?#30142;?#37325;点研发计划,?#26412;?#32467;构生物学高精尖研究中心和清华-北大生命科学联合中心的研究经费资助。

原始出处:Ying Liu, Yajing Fu, Qian Wang, et al. Proteomic profiling of HIV-1 infection of human CD4+ T cells identifies PSGL-1 as an HIV restriction factor. Nat Microbiol. 04 March 2019



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王秀

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(来自:梅斯医学APP)

2019-3-27 23:11:43 回复

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